PNAS:乙肝和腸道微生物組有何聯系?

【字體: 時間:2015年02月09日 來源:生物通

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  近期,國立臺灣大學醫學院Han-Hsuan Chou和Wei-Hung Chien帶領的一項新研究表明,腸道微生物組的發展可以解釋“為什么嬰幼兒往往比成年人更易于患上慢性乙肝?”。相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志。

  

生物通報道:乙型肝炎病毒(HBV)影響肝臟,根據患者遺傳學及感染年齡而在不同的人當中表現有所差異。95%的成年人在感染乙型肝炎病毒后,會在幾周時間內清除掉病毒。然而,90%的新生兒和30%的五歲以下兒童會患上慢性乙型肝炎,這會導致肝損傷。

近期,國立臺灣大學醫學院Han-Hsuan Chou和Wei-Hung Chien帶領的一項新研究表明,腸道微生物組的發展可以解釋“為什么嬰幼兒往往比成年人更易于患上慢性乙肝?”。相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志。

人類與居住于我們體內和體表的細菌存在共生關系。這些細菌和它們各自的環境被稱為微生物組。生活在腸道的微生物組最近一直都特別受關注,因為研究表明,腸道菌群的組成和影響免疫系統的某些疾病之間存在相關性。延伸閱讀:腸道細菌會掌控我們的思想?

在這項研究中,Chou和Chien用小鼠模型,探討腸道菌群隨年齡增長發生何種變化,腸道菌群的組成是否影響HBV的排出,腸道菌群與肝免疫遺傳學之間有何聯系。他們用一種特殊的小鼠模型,該模型已知可模擬人類乙型肝炎的幾個特征,包括年齡依賴性和遺傳效應。

Chou和Chien利用三種不同的小鼠遺傳品系,發現在6周齡的時候,HBV更多地逗留在某些小鼠品系體內,從而表明HBV停留在體內多久有一定的遺傳因素。然而,在所有小鼠品系中,有一個整體的模式表明,成年小鼠能清除病毒,而年輕小鼠則沒有。在12周齡時感染的成年小鼠,僅在五周之后便將病毒清除。大多數年輕小鼠在26周后仍被感染,從而證明感染年齡在抗HBV的遺傳因素中最為突出。

然后,Chou和Chien想研究腸道菌群的組成,以探討菌群組成與HBV反應之間是否有一定相關性。他們將微生物群研究集中在年輕小鼠和成年小鼠之間有最大差距的小鼠遺傳品系。

為了探討微生物群的影響,他們用一種得以確認的抗生素處理一些成年小鼠。他們把其他未經處理的一些成年小鼠作為對照,而對任何年輕小鼠則沒有采用抗生素處理。未經處理的小鼠其腸道菌群分布,在6周齡和8周齡之間經歷了很大的變化,但是在9周后得以穩定。這顯示了小鼠腸道菌群穩定的時間段。

在用抗生素處理的小鼠中,腸道菌群在治療過程中幾乎是檢測不到的,但是在治療結束后4天是可測量的。值得注意的是,在抗生素治療結束后4周,腸道菌群的組成沒有返回到未處理成年小鼠類似的水平。

在每一組小鼠中,用抗生素處理和未處理的小鼠,都被感染了HBV并進行了監測。Chou和Chien發現,在沒用抗生素處理的成年小鼠中,在6周后HBV水平是檢測不到的。在用抗生素處理的成年小鼠中,60%的小鼠在6周后仍然存在HBV。在年輕小鼠中,90%的小鼠在6周后還存在HBV。6個月后,53%的抗生素處理小鼠和80%的年輕小鼠仍可被HBV感染。這些結果表明,腸道菌群組成在肝臟對HBV的免疫反應中起著重要的作用。進一步的檢測證明了這一點,表明擾亂微生物組可抑制抗體的產生。

最后,Chou和Chien調查了腸道對小鼠的免疫反應有何影響。他們發現,腸道菌群組成可能影響激活TLR4基因的信號通路。在突變小鼠中,該信號通路被破壞,所有小鼠——不論年齡,都能夠在8周后清除病毒,并顯示存在抗體。

本研究結果顯示,腸道菌群組成在肝臟對HBV的免疫反應中起重要作用。更年幼的小鼠可能更容易患慢性乙肝,因為它們的腸道微生物群尚未穩定。成年人的腸道微生物群已經穩定,更容易患者急性乙肝;然而,成年小鼠的腸道菌群被抗生素打亂了,對HBV感染的響應與年輕小鼠相似。

這些研究為探討乙型肝炎感染的預防和治療,提供了有益的線索。

(生物通:王英)

生物通推薦原文摘要:
Age-related immune clearance of hepatitis B virus infection requires the establishment of gut microbiota
Abstract:A unique feature of hepatitis B virus (HBV) infection in humans is that viral clearance heavily depends on the age of exposure. However, the reason for this remains unclear. Here we show that gut microbiota contribute to the age dependence of HBV immunity in a hydrodynamic transfection mouse model. Although adult (12-wk-old) C3H/HeN mice cleared HBV within 6 wk postinjection (wpi), their young (6-wk-old) counterparts remained HBV-positive at 26 wpi. Sterilization of gut microbiota from 6 to 12 wk of age using antibiotics prevented adult mice from rapidly clearing HBV. Young mice with the Toll-like-receptor (TLR) 4 mutation (C3H/HeJ) exhibited rapid HBV clearance. The results suggest that an immuno-tolerating pathway to HBV prevailed in young mice, before the establishment of gut bacteria, through a TLR4-dependent pathway and that the maturation of gut microbiota in adult mice stimulated liver immunity, resulting in rapid HBV clearance.

 

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