要阻止癌癥骨轉移?要更少副作用?康毅濱說這種新抗體都能做到

【字體: 時間:2017年12月14日 來源:生物通

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  “這項研究工作邁進了一大步,開發出一種于人體有益的新治療靶點(抗體),也許這能改變目前癌癥早期和直接發生癌轉移的患者的臨床治療現狀……康教授研究組再一次創造了佳績!”

   

在癌癥與現代醫學這場沒有硝煙的戰爭中,一些治療藥物雖然有效,但卻可能帶來不良,甚至危險的副作用!盎熌芡炀壬⑻岣呱媛,但如果能消除它們的副作用,這些治療能更好的發揮療效,”普林斯頓大學癌癥研究專家,Warner-Lambert/Parke-Davis分子生物學教授康毅濱解釋說。


康毅濱教授一直致力于乳腺癌擴散分子機理的研究,他建立了一系列先進的小鼠模型,并結合基因組,分子生物學,活體成像技術等高科技手段在癌癥骨轉移研究領域取得了許多重要的成果。近期其研究組指出,化療自身能誘導出骨轉移化療耐藥性,在這過程中,成骨細胞受化療刺激產生的Jagged1激活癌細胞中的Notch信號通路,對骨轉移的抗藥性發揮了重要的作用,由此康教授等人發現了一種能對抗癌癥骨轉移的新“武器”,這也許將能改變對于發生骨轉移的癌癥患者的臨床治療現狀。

這一研究成果公布在最新一期(美國時間12月11日)著名癌癥研究期刊Cancer Cell雜志上,同期Cancer Cell也配發了評論性文章,重點介紹了這項新研究進展。

來自密歇根大學的Russell S. Taichman博士(未參與該項研究)點評道:“這項研究工作邁進了一大步,開發出一種于人體有益的新治療靶點(抗體),這也許將能改變對于發生骨轉移的癌癥患者的臨床治療現狀,……康教授研究組再一次創造了佳績!”

“獨立日”

為了解釋這項最新研究中的“新武器”,康教授提到了一部電影:“獨立日”,這部1996年在美國上映的科幻片是許多人心目中經典的影片之一,講述了外星人入侵地球時,地球上的人們為了反擊他們的攻擊,部署了計算機病毒來破壞守衛外星人太空船的防護盾。而康教授研究組與藥物公司Amgen合作開發一種新型抗體:15D11的作用就與影片中的計算機病毒相似,能通過破壞癌癥的防御機制來幫助化療順利進行。


(第一排右一為康毅濱教授,右二為鄭撼球博士)

“我們實驗室主要從事乳腺癌轉移研究,也就是癌細胞如何從乳房擴散到其它器官的分子機制,其實奪去大多數癌癥患者性命的并不是原發性腫瘤,而是轉移腫瘤,”康教授實驗室前博士后,也是最新文章的一作鄭撼球博士說,他目前為清華大學的助理教授。

文章的另外一位作者,普林斯頓大學2016級本科生,現為賓夕法尼亞大學醫學院學生Rebecca TangRebecca Tang也表示,“這項研究主要針對癌癥骨轉移,以及癌細胞與骨細胞如何通過分子信號相互交流的。我們實驗室之前的研究表明一種稱為Jagged1的分子是這個過程中的關鍵因素,能幫助乳腺癌轉移到骨上去。由此我們希望能了解是否可以通過一種稱為15D11的抗體阻止Jagged1,預防或者減少癌轉移!

健康的骨骼需要不斷補充,這分成兩個過程,其一是破骨細胞(清潔器)去除一層骨頭,然后成骨細胞(重建器)用新材料補充骨骼。

康教授解釋說:“就好像柏油馬路老化后,需要先用挖掘機去除舊的表面,然后再鋪上一層新的表面,這樣才能維持骨組織的完整性和強度!

但是在癌癥患者體內,這一系統可能被骨轉移癌癥劫持,清潔器被迫超速運行,去除骨組織,直到幾乎沒有任何殘留物,而重建器被誘騙促進腫瘤細胞的生長并,在化療期間保護它們。

“腫瘤實際上藏在成骨細胞的搖籃里,避免來自化療的攻擊,”康教授說。

聯合治療令骨轉移癌癥減少了100倍!

最初,研究人員認為15D11只能對抗Jagged1高表達的腫瘤,但后來他們驚訝的發現,當將抗體與化療配合使用時,即使腫瘤中沒有高表達Jagged1,也比任何一種單獨治療的療效好得多。


左圖為化療單獨治療,右圖為化療與抗體15D11聯合治療。成骨細胞(紅色)常圍繞和保護癌細胞(綠色)

“兩種藥物聯合使用具有協同效應。單獨使用化療對骨轉移的療效通常不是明顯,”鄭博士說,化療能在最初階段減少腫瘤,但是成骨細胞一旦開始表達Jagged1,腫瘤就好像得到一面盾牌。

在大多數骨轉移治療中,當腫瘤開始對化療產生抗性的話,治療就失去了作用,但由于15D11可以專門對付Jagged1,能消除了成骨細胞的保護作用,使化療能夠繼續有效。

為了證實成骨細胞中的Jagged1能夠保護骨骼中的癌細胞,康教授與貝勒醫學院的Brendan Lee博士合作,創建了一種能在骨細胞中能表達Jagg​​ed1的小鼠,這種小鼠更容易患上乳腺癌骨轉移。

研究表明,15D11抗體和化學療法聯合治療的小鼠相對健康,而用15D11或單獨化療治療的小鼠,病情迅速惡化。在其中的一個單獨實驗中,聯合治療令骨轉移腫瘤減少了100倍以上。

康教授說:“這是我們這么久以來針對小鼠骨轉移進行治療,得到的前所未有的顯著療效!彪m然研究人員還沒有分析其它經常轉移到骨頭的癌癥,例如前列腺癌,但康教授相信這種抗體對這些癌癥也有效。

他希望能有一個快速途徑,讓這種抗體可以盡快用于人體試驗。這種抗體由安進公司設計的“人源化小鼠”生成,因此已經完全人源化了,下一步就是臨床試驗了。

作者簡介:

康毅濱教授

康毅濱博士現為普林斯頓大學分子生物學系終身講席正教授(Warner-Lambert/Parke-Davis Professor of Molecular Biology)?狄銥I1973年出生於福建龍海。中學時曾就學於福建龍海一中和國家教委北大附中理科試驗班。1990年獲全國化學競賽一等獎并入選第22屆國際化學奧林匹克國家集訓隊,同年保送復旦大學遺傳學系。1995年大學畢業后赴美國杜克大學 (Duke University) 攻讀博士學位。2000年博士畢業后加入史隆.凱特林癌癥研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), 在美國科學院院士瓊.馬薩戈(Joan Massague)實驗室從事博士后研究,探索癌細胞惡性擴散的分子機理,并做出開創性研究成果。從2004年九月起被聘為美國普林斯頓大學 (Princeton University)助理教授, 2010年初晉升為終身副教授。2012年康毅濱博士被破格提前晉升為終身講席正教授 (Endowed Chair Professor), 創下該系歷史上從助理教授晉升到講席正教授最快記錄?狄銥I為國際癌轉移學會現任主席(2016-2018),美國癌癥研究學會腫瘤微環境分會侯任主席(2018), 以及華人生物學家協會候任主席(2018-2020)。

康教授研究工作的重點是關于乳腺癌擴散的分子機理。他建立了一系列先進的小鼠模型, 并結合基因組,分子生物學,活體成像技術等高技術手段尋找與癌癥復發,轉移,以及抗藥性有關的基因,并深入進行功能方面的研究。從赴美留學至今,康毅濱在<<細胞>>, <<癌細胞>>, <<自然醫學>>, <<自然細胞生物學>>等世界頂尖科研刊物發表了140余篇論文。

康教授的研究工作已受到生物醫學界和醫藥界同行廣泛關注并由此獲得許多榮譽?狄銥I於2006年獲美國癌癥學會研究學者獎和美國國防部希望學者獎。2011年榮獲維爾切克創新獎 (Vilcek Prize for Creative Promise)生物醫學獎。這是中國大陸出生的科學家第一次獲此殊榮。Vilcek創新獎頒發給在美國以外出生的38歲以下的杰出藝術家和生物醫學科學家,獎勵其在職業生涯的早期階段展現出的非凡創意和對美國社會做出的原創性貢獻。 2012年康毅濱獲美國癌癥研究學會(AACR)杰出貢獻獎。2013年康毅濱獲華人生物學家協會杰出青年科學家獎, 2014年獲美國骨研究學會Fuller Albright獎, 美國癌癥研究學會(AACR)乳腺癌研究杰出科學家獎(為首位獲獎的亞裔科學家), 以及國際癌轉移學會Josh Fidler成就獎, 并當選為該學會首位華裔主席。2016年杜克大學研究生院90周年院慶時,康毅濱成為首批入選杜克大學研究生校友名人堂(Few-Glasson Alumni Society)的三位杰出校友之一。

原文標題:

Zheng H, Bae Y, Kasimir-bauer S, Tang R, Chen  J, Ren G, Yuan M, Esposito M, Li W, Wei Y, Shen M, Zhang L, Tupitsyn N, Pantel K, King C, Sun J, Moriguchi J, Jun HT, Coxon A, Lee B and Kang Y.  (2017) Therapeutic antibody targeting tumor- and osteoblastic niche-derived Jagged1 sensitizes bone metastasis to chemotherapy. Cancer Cell, 32, 731–747.

Editorial by:   Mohammad KS and Guise TA. (2017) Cancer Cell, 32: 717-718.

 

 

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