Hepatology:IRF2BP2參與Hippo信號通路,調控肝癌新機制

【字體: 時間:2019年10月12日 來源:華中科技大學

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  研究揭示了IRF2BP2通過參與Hippo信號通路調控肝癌發生發展的新功能和分子機制,為肝癌的治療提供了新的策略

  

  繼2019年初在《Nucleic Acids Research》發表研究論文之后,生命學院田偉教授課題組與中國科學院上海生化所張雷研究員研究團隊合作在肝臟病學國際期刊《Hepatology》上發表題為“The novel tumor suppressor IRF2BP2 regulates Hippo pathway in liver cancer via a feedback loop”的研究論文。該研究揭示了IRF2BP2通過參與Hippo信號通路調控肝癌發生發展的新功能和分子機制,為肝癌的治療提供了新的策略。

  肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范圍內少數具有高發病率、高死亡率和不良預后的腫瘤之一。Hippo信號通路是在進化上高度保守的調控器官大小和腫瘤發生的信號通路,大量研究證明Hippo通路的失調會誘發肝癌在內的多種癌癥疾病。Hippo信號通路主要通過抑制YAP的致癌活性調控細胞生長和腫瘤發生。Yap作為Hippo下游的主要效應因子,在多種癌癥細胞中檢測到了YapZ高表達活性,然而目前靶向YAP的肝癌預防和治療方法仍然有限。IRF2BP2是一個轉錄抑制輔因子,但是在癌癥特別是肝癌中的作用和調節機制仍然不清楚。另外,IRF2BP2雖然可以與VGLL4相互作用,但IRF2BP2與Hippo信號通路之間的聯系也尚未被揭示。

  通過對肝癌患者的臨床數據分析,合作團隊發現IRF2BP2在肝癌樣本中表達較低,且IRF2BP2的低表達預示著病人較差的生存率。過表達IRF2BP2能夠顯著抑制肝癌細胞的增殖、遷移和成瘤能力,說明IRF2BP2是一個潛在的腫瘤抑制因子。無論是在人肝癌樣本還是在肝癌細胞系中,IRF2BP2的表達都與YAP下游靶基因的表達呈負相關。研究發現,Hippo信號通路的調控終端YAP-TEAD4轉錄復合物可以直接抑制IRF2BP2的基因轉錄,而IRF2BP2蛋白又會反過來抑制YAP的轉錄活性,形成反饋環路。進一步的機制研究發現,IRF2BP2蛋白與VGLL4相互作用從而穩定了VGLL4的蛋白水平,最終實現了對YAP-TEAD4轉錄活性的協同抑制作用,進而實現潛在的抗腫瘤作用。此外,在小鼠肝臟中特異性地過表達IRF2BP2能夠顯著地抑制由Hippo信號通路失活所誘導的肝臟腫瘤形成。該研究揭示了IRF2BP2抑制肝癌發生發展的重要作用和分子機制,同時揭示了IRF2BP2與Hippo信號通路的關聯和相互調控機制,這為癌癥尤其是肝癌的治療提供了新的理論依據和潛在的藥物靶點。

 華中科技大學生命學院田偉教授、中國科學院上海生化所張雷研究員、上海東方肝膽外科醫院的程樹群教授為本文的共同通訊作者。中國科學院上海生化所的博士生豐雪和盧甜甜是本文的共同第一作者,田偉教授的博士生胡立橋為本研究做出了重要貢獻。

  附招生招聘信息:

  田偉教授課題組的主要研究方向為分子生物物理和結構生物學,結合生物化學與分子生物學、細胞生物學,在蛋白質及其復合體的結構與功能水平系統性地研究細胞增殖與分裂相關信號通路的分子機制。實驗室建立了廣泛的國內外合作交流以及較為完備的蛋白質研究、結構分析與細胞生物學研究等平臺,歡迎感興趣的博士研究生與博士后研究人員加入。

  原文鏈接:

  The novel tumor suppressor IRF2BP2 regulates Hippo pathway in liver cancer via a feedback loop

  https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30961

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