竇科峰、秦鴻雁最新論文:重要癌癥通路互作調控TAMs參與肝癌進展

【字體: 時間:2019年08月06日 來源:生物通

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  論文圍繞Notch通路調控不同亞群TAMs在肝癌進展中的作用展開研究,從而為肝癌的診斷和治療提供新靶點、新策略。

  

生物通報道:肝細胞癌(HCC)正在嚴重威脅著人類健康,但現有的治療手段大多收效甚微,尋找新的有效治療手段已迫在眉睫。腫瘤中浸潤的巨噬細胞稱為腫瘤相關巨噬細胞(TAMs),在HCC的發生發展過程中發揮重要作用,已成為富有前景的HCC治療靶標。而HCC TAMs依照起源的不同分為單核細胞來源TAMs(moTAMs)和肝臟組織定居巨噬細胞KC樣TAMs(kclTAMs)。Notch通路在moTAMs的分化發育和功能可塑性調控中發揮重要作用,但是對于kclTAMs的作用尚不清楚。

來自空軍軍醫大學西京醫院肝膽外科的竇科峰教授研究團隊與基礎醫學院醫學遺傳學與發育生物學教研室秦鴻雁教授課題組合作,發表了題為“Notch signaling via Wnt regulates the proliferation of alternative, CCR2-independent tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma”的最新研究成果,圍繞Notch通路調控不同亞群TAMs在肝癌進展中的作用展開研究,從而為肝癌的診斷和治療提供新靶點、新策略。

這一研究成果公布在著名學術期刊Cancer Research(IF=8.378)上,在國家自然科學基金項目資助下完成。

在這篇文章中,研究人員利用髓系細胞特異性Notch信號阻斷及對照小鼠構建原位肝癌模型,發現髓系細胞特異性Notch阻斷(RBPJ cKO)導致促進原位肝癌的生長、TAMs增多。他們進一步探究TAMs增多的機制發現RBPJ cKO導致moTAMs的分化受阻,卻顯著促進kclTAMs增殖,從而代償性地促進肝癌生長。

在RBPJ cKO促進kclTAMs增殖的分子機制層面上,研究人員發現巨噬細胞中Notch通路阻斷促進Wnt/β-Catenin通路的激活從而促進kclTAMs增殖,并進行了體內、體外挽救實驗的驗證。而且kclTAMs的M2樣表型也依賴于Wnt通路的激活。

此外,這一研究團隊還利用其他肝癌模型做進一步驗證,發現RBPJ cKO在小鼠結直腸癌CMT93轉移性肝癌模型中同樣促進kclTAMs擴增與腫瘤生長,而且這一表型具有肝臟器官特異性。臨床標本研究證實了動物水平的研究,提示肝細胞癌患者TAMs的Wnt激活水平與Notch激活水平呈現負相關關系,而與腫瘤分期呈現正相關關系。

Notch信號調控不同亞群TAMs參與肝癌進展的作用及分子機制示意圖

論文創新性的發現:
(1)Notch信號對于不同亞群TAMs的調控作用截然不同,且kclTAMs可以代償moTAMs的作用,提示近年報道的靶向moTAMs進行肝癌治療的臨床前研究可能需要依賴于Notch對kclTAMs的潛在抑制作用才能發揮更好的療效。

(2)髓系細胞Notch通路阻斷可以通過激活Wnt通路促進kclTAMs的增殖和M2樣表型從而促進肝癌進展。提示:Notch-Wnt信號相互作用不僅參與調控細胞命運抉擇,而且還參與應對外界信號刺激時細胞功能狀態的決定。TAMs中的Notch-Wnt信號相互作用機制有望為臨床肝癌患者的診斷與治療提供新的靶點與策略,具有潛在應用價值。

原文標題:

Ye YC#, Zhao JL#, Lu YT#, Gao CC, Yang Y, Liang SQ, Lu YY, Wang L, Yue SQ, Dou KF*, Qin HY*, Han H. Notch signaling via Wnt regulates the proliferation of alternative, CCR2-independent tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma.Cancer Research.2019. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1691. [Epub ahead of print].
 

作者簡介
秦鴻雁,現為空軍軍醫大學基礎醫學院醫學遺傳學與發育生物學教研室主任、教授和博士生導師。主要從事與發育相關的Notch信號通路的研究,主要研究方向為Notch信號調控單核-巨噬細胞在炎-癌轉化中的作用、機制和轉化研究。在主持的多項國家自然科學基金和日本振興學術會(JSPS)博士后獎學金以及參與的973子項目和國家重點研發計劃項目的資助下,和課題組成員利用多種基因剔除小鼠和轉基因小鼠進行了一系列創新性研究。發表SCI論文45篇,其中以第一/通訊(含共同)作者18篇。IF大于10的5篇。代表性論文發表在Hepatology、J Hepatol、Cancer Res和Nucleic Acid Res等國際知名期刊。獲國家發明專利授權1項。主、參編中英文專著7部。研究成果獲國家科學技術進步二等獎1項(第9)和陜西省科學技術獎一等獎 2項(第2和第4)。榮獲軍隊育才銀獎(2011年)和陜西省青年科技獎(2006年),入選陜西省中青年科技創新領軍人才(2016年)。

竇科峰,國家“973”計劃首席科學家,何梁何利基金科技進步獎獲得者,香港大學榮譽教授,現任空軍軍醫大學第一附屬醫院全軍器官移植研究所所長、肝膽胰外科首席教授。系統并創新研究多項器官移植新技術,主刀及指導完成各類移植手術、肝臟、膽道、胰腺等疑難復雜手術6700余例。以第一及通訊作者發表論文642篇,其中SCI收錄106篇;單篇IF最高12.4,被引2902次。主持“973”計劃、“863”計劃、國家自然科學基金重點項目等課題20項。主編國內首部《活體器官移植學》、《異種移植學》等專著8部,特邀參編英文專著2部。以第一完成人獲國家科技進步二等獎(2次)、中華醫學科技一等獎、軍隊醫療成果一等獎和陜西省科技一等獎(2次)。在中華醫學會外科學分會等9個重要學術團體中任主委、副主委,被評為軍隊科技銀星、榮立二等功2次,并被國際器官移植和異種移植協會聘為中國大陸地區唯一高級會員,兼任《中華外科雜志》等18種在副主編或編委。



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