Nature子刊:IL-17激活NOTCH信號通路,參與細胞增殖

【字體: 時間:2019年09月18日 來源:生物通

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  近年來的研究發現,Th17細胞及其分泌的IL-17在該病的發生發展中發揮著十分重要的作用。但IL-17如何作用于中樞神經細胞及發揮作用的機制仍不十分清楚。

  

多發性硬化癥(Multiple sclerosis)是一種中樞神經脫髓鞘疾病,在西方國家較常見,在我國發病人數也呈逐年增加趨勢。該疾病通常呈現緩解、復發病程的特點,好發于視神經、脊髓和腦干。目前該疾病還沒有較好的治療方法,現有藥物只能緩解、延緩疾病進程,無法根治該疾病。部分該病患者最終出現癱瘓,對生活質量損傷極大。特別是該病多發于青、中年,對家庭、社會均造成巨大的負擔。

近年來的研究發現,Th17細胞及其分泌的IL-17在該病的發生發展中發揮著十分重要的作用。但IL-17如何作用于中樞神經細胞及發揮作用的機制仍不十分清楚。

為此,華中科技大學生命學院王晨輝教授發表了題為“IL-17 induced NOTCH1 activation in oligodendrocyte progenitor cells enhances proliferation and inflammatory gene expression”的文章,發現IL-17在少突膠質前提細胞中激活NOTCH信號通路,能參與細胞增殖以及調節細胞炎性細胞因子表達。

這一研究發現公布公布在Nature Communications雜志上,王晨輝教授為論文第一作者兼共同通訊作者,華中科技大學為論文第一完成單位。

IL-17的發現已有20年,這種細胞因子是由CD4+T細胞分泌,TH17細胞分泌的IL-17結合于靶細胞后可以促進炎癥趨化因子、急性期蛋白、中性粒細胞聚集,從而在機體免疫和自身免疫性疾病中發揮作用。

這項研究發現IL-17在中樞神經系統內能夠作用于少突膠質前提細胞,并激活NOTCH信號通路。 IL-17誘導的NOTCH信號通路的激活對于疾病的發生發展至關重要,其主要通過影響下游信號分子的表達來發揮作用。

研究顯示,IL-17R通過細胞外結構域與NOTCH1相互作用,促進了NOTHC1細胞內結構域(NICD1)的切割。IL-17誘導的NOTCH1活化導致IL-17R銜接子Act1與NICD1的相互作用,然后將Act1-NICD1復合物易位到細胞核中。 Act1-NICD1被募集到幾種NOTCH1靶基因(包括STEAP4,一種對炎癥和細胞增殖很重要的金屬還原酶)的啟動子中,這些基因是由Th17細胞在脊髓中特異性誘導的。

進一步研究還表明,通過抑制劑破壞IL-17RA-NOTCH1相互作用,會抑制IL-17誘導的NOTCH1活化,減弱Th17介導的實驗性自身免疫性腦炎(EAE)。

由于NOTCH信號通路已有較多研究,且已有一些小分子抑制劑用來抑制NOTCH通路,因此該研究提示這些小分子NOTCH抑制劑很可能可以作為多發性硬化癥的治療藥物。


原文標題:

IL-17 induced NOTCH1 activation in oligodendrocyte progenitor cells enhances proliferation and inflammatory gene expression

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